随着ChatGPT引爆人工智能科技浪潮，CADD/AIDD也再度引发业内热议。在新药研发领域“低垂的果实”大多被摘完后，高处的果实鲜少有人能触及。而CADD/AIDD不仅大大提升了药物研发效率与成功率，还有效降低了研发成本和试错成本，在与传统药物研发模式的碰撞中，正逐步成为创新药新的增长引擎。
维亚计算化学部门集成了基于物理化学模型的计算机辅助药物设计（CADD）和人工智能方法（AIDD），在超算集群的算力加持下，被广泛应用在药物研发各个阶段。维亚CADD平台在驱动药物研发方面做了怎样的布局？如何应对当下PROTAC分子设计的难点？与药物化学团队是如何高效合作，驱动药物设计及优化过程？带着这些问题，维亚生物近期采访了公司生物部高级主任钱玥博士，她作为CADD领域的资深专家，为大家分享了她的丰富经验和真知灼见。
钱玥 博士
维亚生物 生物部高级主任
本科毕业于复旦大学化学系，博士期间加入耶鲁大学Jorgensen课题组，着重自由能微扰的方法研究。毕业后就职于麻省理工-哈佛大学-布罗德研究所，参与多个原创药项目的基于计算机辅助的药物设计。之后加入维亚生物，组建并领导计算化学团队，负责医药研发项目推进和方法开发。
Q1：最近ChatGPT的热度席卷全球，在AI大火的环境下，请问钱博，已诞生30余年的CADD落地到新药研发各个环节有什么影响？AIDD的出现对于CADD会有怎样的影响？
钱玥博士：计算机辅助药物设计（CADD）已经将药物发现从纯粹的偶然性转变为一个更加理性的过程。在过去的几十年里，它作为催化剂，让新药开发更加高效和准确。目前in silico方法已被广泛用于药物发现各个阶段，而AIDD工具在对潜在的、生物机制认识不足的领域特别有用。这种模型受益于高质量实验数据的快速积累，与传统的物理学方法相结合，一起为药物发现过程提供有价值的见解。
Q2：目前PROTAC技术面临着难成药靶点及可应用于分子设计的E3连接酶的限制。对此，维亚CADD平台在PROTAC分子这一设计难点上是如何应对的？
钱玥博士：我们在生成三元复合体结构时采用了最先进的技术，包括PROTAC构象采样、蛋白质-蛋白质对接以及结构映射算法。在这个过程中，我们采用了一系列的过滤器和评分函数来仔细检查候选化合物的结构。与已知的三元晶体结构相比较，这些候选结构具有很高的命中率。此外，我们采用增强的分子动力学（MD）模拟来进一步验证包括蛋白质和PROTAC柔性在内的三元复合物的稳定性。我们还在积极开发基于深度学习的方法，以建立PROTAC数据库并协助PROTAC设计。
Q3：计算化学技术为化学小分子药物设计提供了计算指导和帮助，您是如何看待这两者之间的协同作用？能否结合维亚的情况展开分享？
钱玥博士：我认为，计算化学与药物化学两者间是合作和迭代的关系。我们提出合理的模型来帮助理解结构与活性的关系，并做出前瞻性预测，以指导设计和确定管线中化合物的优先次序。反过来，药物化学家也提供他们的反馈意见：应该如何完善候选药物的设计思路及优化。随着药物发现项目的深入，双方的实验进展都受到高度重视。维亚CADD团队与内外部药物化学家均有密切合作，已成功完成多个具有挑战性的药物研发项目的化合物设计。目前我们已经集成多个先进的CADD工具，如将自由能微扰（FEP）引入先导化合物优化阶段，以进一步帮助药物化学同事进行决策。
Q4：自由能预测方法目前受到了越来越多的关注。维亚也搭建了FEP平台，可否具体介绍一下该平台，与外部FEP相比有何独特之处？
钱玥博士：我们基于自有的高性能计算系统，从零开始自主开发了FEP平台。它结合了用户友好界面、全自动化流程、全方面分析和黄金标准精度。由于该平台是在内部建立的，对算法有全面的了解，所以我们可以掌控所有参数，并能够凭借第一手经验优化FEP计算条件。根据对8种不同蛋白质系统的基准比较，目前我们FEP平台的性能可以与顶级的商业化软件相媲美。在超算集群的算力加持下，FEP计算现在已经成为维亚大多数药物发现项目的常规流程。
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