近日，由维亚生物共同参与完成的开创性研究成果，在国际知名学术期刊《The EMBO Journal》发表。该论文题为《Structural basis of Fanconi anemia pathway activation by FANCM》，成功揭示FANCM蛋白结构与功能机制的重大发现。维亚生物生物科学部副总裁钱冬明博士、副主任吴殷博士，作为该项研究的重要参与者，凭借蛋白生产制备与结构解析平台成功解析了FANCM蛋白关键结构域与DNA复合物的高分辨率晶体结构，为公开该结构类型提供了关键技术支撑与科学依据。
（素材来源于EMBO官网）
FANCM在维持基因组稳定性中发挥关键作用，参与范可尼贫血（FA）修复通路、端粒的替代性延长（ALT）机制以及复制叉保护。FANCM能够识别分支DNA结构，并通过ATP依赖的分支迁移促进其重塑。由于其与BRCA1、SMARCAL1、RAD52之间的合成致死关系，尤其在ALT阳性癌症中，FANCM被认为是一个极具潜力的治疗靶点。研究中展示了FANCM的两个晶体结构：其N端ATP依赖的解旋酶结构域（2.2Å）以及与FAAP24结合的C端结构域（2.4Å），两者均与分支DNA形成复合物。通过结构分析、生化重建和细胞功能研究，研究人员发现FANCM通过两种不同机制发挥功能：其一为ATP依赖的分支迁移活性，对DNA损伤存活至关重要；其二为分支DNA结合模式，可通过与FA核心复合体的相互作用增强FANCD2-FANCI的单泛素化。其中，N端解旋酶结构域通过多个关键结构识别DNA连接点，C端与FAAP24结合的结构域则结合邻近的双链DNA。更重要的是，研究结果揭示了FANCM如何从一种古老的DNA修复“马达”进化为一种能将DNA损伤识别与特异性通路激活相耦合的高级“传感器”，为靶向治疗药物的开发提供了结构基础。
在该研究中，维亚生物蛋白及结构生物学团队依靠强大的重组蛋白表达纯化平台（覆盖大肠杆菌、昆虫和哺乳细胞、酵母表达系统）以及行业先进的晶体培养和结构解析能力，成功获得2.2Å的高分辨率FANCM解旋酶结构域与DNA复合物的晶体结构，展示了该结构域同DNA互作的关键位点，揭示了FANCM参与DNA修复的机制。该晶体结构填补了FANCM解旋酶结构域研究的重要空白，为后续的药物开发提供了重要依据。
（源于本次研究，以上晶体结构由维亚生物独立完成）
如需了解更多论文内容，请查看：Rohan Bythell-Douglas, et al. “Structural Basis of Fanconi Anemia Pathway Activation by FANCM.” The EMBO Journal, 30 May 2025, https://doi.org/10.1038/s44318-025-00468-3
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