在新药研发这个充满挑战的科学前沿，PCSK9作为调节胆固醇代谢的关键靶点，长期以来是心血管疾病治疗领域的研发热点。近日，一家全球Top制药企业的小分子PCSK9抑制剂项目取得重要进展，成功推进至三期临床试验阶段。
维亚生物凭借平台化服务优势，参与了该化合物的早期发现与优化工作。通过整合结构生物学、片段筛选、药物化学、生物物理等多领域专业团队的协同创新，在1年内完成了从苗头化合物到先导化合物的关键跨越，并在3年内助力项目推进至PCC阶段，最终获得的PCC化合物结合亲和力达到皮摩尔（pM）级别，再次验证了一体化平台化研发模式在破解复杂靶点难题中的独特价值。
基于这一成功实践，我们推出“一站式综合药物研发服务平台案例”系列第二期。
项目背景
该项目此前已在其他服务商进行了探索，获得了一系列片段苗头化合物，但受制于缺乏明确的结合位点信息、结合模式不清晰、活性提升空间有限等多重技术难题而进展缓慢。面对这一具有重大临床价值的科学挑战，该企业选择寻求维亚生物的专业支持，希望通过我们丰富的结构生物学经验和多元化的技术平台，共同攻克小分子抑制剂开发中的关键技术壁垒。
结构导向设计破局，揭示未知的变构调节位点
在收到客户提供的片段苗头化合物系列后，维亚团队凭借丰富的蛋白经验，设计了生物素（Biotin）蛋白，并通过SPR技术验证筛选出具有开发潜力的片段苗头化合物。为了获得可靠的结构数据，项目团队在蛋白部分优化了10多个片段，最终确认了3个片段可用于结晶实验。
在结晶过程中，我们尝试了载体蛋白（apo）和共结晶实验两种策略。通过接近万种结晶条件的系统筛选和优化，我们最终获得了分辨率小于3Å的高质量衍射数据，并成功解析了蛋白质-化合物复合物的三维结构。
基于共晶结构解析，团队确认化合物结合在蛋白活性中心以外的变构位点，通过独特的变构抑制机制实现对酶活性的有效调控。这一发现不仅揭示了全新的抑制策略，更为后续的药物化学优化指明了明确方向。
随后，维亚生物通过系统性的药物化学优化，成功将化合物的结合活性从微摩尔级别（Kd=930nM）大幅提升至纳摩尔级别（Kd=34nM），活性提升超过25倍，并在细胞水平实现了皮摩尔级效力和纳摩尔级EC50。后续动物实验数据显示，优化后的化合物在猴子实验中展现出显著的药效，为后续临床试验的成功奠定了坚实基础。
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