近期，维亚生物算法团队在《Journal of Chemical Information and Modeling》（JCIM）上发表了题为《EnsembleCycPerm: Interpretable Modeling of Cyclic Peptide Permeability through Solvent-Dependent Conformational Ensembles》的创新性研究成果。文章由维亚生物上海副总裁兼MARS事业部负责人钱玥博士担任通讯作者（MARS即Multi-Modality AI-Rooted Solutions），MARS事业部AI算法研究员文思成作为第一作者，与CADD/AIDD平台汪洋博士共同完成。

（图片来源于JCIM期刊网站）

研究针对环肽膜渗透性难以准确预测的问题，维亚算法团队提出了融合序列、理化性质与溶剂响应构象系综的可解释模型EnsembleCycPerm。模型首先从单体组成、序列顺序和理化性质中提取特征，为每个环肽生成多个候选三维构象，分别在水相和非极性氯仿环境中进行构象优化。随后利用几何图神经网络编码原子类型、空间关系和整体构象，并结合分子内氢键、三维极性表面积及回转半径等指标，根据不同溶剂环境为候选构象分配相对权重，从而形成水相、非极性环境及二者变化的分子表示，刻画环肽由亲水开放状态向非极性闭合状态转变的“分子变色龙”特征，并最终预测其PAMPA渗透性。研究进一步结合残基级归因和单残基类似物分析，识别可能影响渗透性的关键位置，为残基替换、N-甲基化、立体化学调整及分子内氢键设计提供可检验的优化方向。

从单一性质预测到研发决策支持：EnsembleCycPerm助力环肽候选物筛选与优化

环肽药物研发中，通常需要从大量候选分子中筛选少数值得进一步合成和测试的分子。仅依赖靶点活性往往不足以判断一个候选物是否具有良好的开发价值，因为渗透性、溶解性、代谢稳定性、生物利用度和安全性等性质都会影响其最终成药前景。
EnsembleCycPerm能够在实验前对大量环肽候选物进行快速评估，帮助识别更可能具备良好膜渗透性的分子，并根据预测结果完成候选物排序。对于AI生成的环肽分子库或大规模虚拟化合物库，EnsembleCycPerm框架可以作为早期筛选工具，减少开发潜力较低的分子进入后续合成和测试阶段，从而将实验资源集中于更有希望的候选物。

这种筛选模式有助于客户更早发现候选物的优势与潜在短板，避免将大量资源投入到后期开发风险较高的分子上。对于多个性能接近的候选物，EnsembleCycPerm及相关平台还可以辅助团队建立更清晰的优先级，为后续合成、活性测试和药代评价提供决策依据。

面向真实的分子设计与先导优化：精准指导结构修饰与多维属性平衡

EnsembleCycPerm不仅可以回答“哪些分子更值得推进”，还能够帮助研究人员分析“下一步应该如何修改”。在已有环肽骨架的基础上，模型可以比较结构相近的类似物，评估残基替换、N-甲基化、侧链修饰或局部结构调整可能带来的渗透性变化，并识别更值得优先优化的位置。

通过结合预测结果、类似物比较和关键结构分析，模型能够为下一轮分子设计提供更加明确的建议。例如，当某个候选物渗透性不足时，模型可以帮助定位可能限制其表现的结构区域，并提示值得尝试的修饰位置；当多个类似物表现接近时，模型则可以辅助判断哪些设计方案更值得优先合成和验证。

对于存在溶解性不足、代谢稳定性偏低、生物利用度有限或潜在安全风险的候选物，EnsembleCycPerm模型可以与维亚生物其他AIDD/CADD模型和实验平台协同使用，对不同性质之间的平衡进行综合分析。这有助于避免只改善某一项指标，却同时损害活性、安全性或整体成药性的局部优化，使分子设计更加贴近真实的先导化合物开发需求。

从算法组件到研发闭环：Pep2MARS平台的工业化赋能

从更高层面看，EnsembleCycPerm可作为维亚生物环肽研发平台中的智能决策模块，连接分子生成、结构分析、性质预测、风险筛查、设计建议、化合物合成和实验验证。通过这一流程，客户可以从大量设计方案中更快筛选高潜力候选物，提前识别可能的成药性风险，并获得更具针对性的结构优化建议，从而减少无效合成和重复试验，提高环肽项目从早期发现到先导优化的推进效率。

未来EnsembleCycPerm将持续扩展至更多环肽ADMET关键性质的预测，并与维亚生物现有的AIDD/CADD模型及干湿实验平台深度协同，逐步实现对活性、渗透性、溶解性、代谢稳定性、生物利用度及潜在安全风险的全面多维度评估。

作为MARS团队开发的前沿工具，EnsembleCycPerm是维亚生物专门针对多肽设计的特有算法集群——Pep2MARS的重要组成部分。继此前Pep2MARS开创性解决复杂环肽分子动力学模拟难题（点击此处查看更多相关内容），EnsembleCycPerm的推出进一步攻克了环肽渗透性预测的瓶颈。随着MARS团队后续系列技术成果的陆续发布，维亚生物将最终打造出一套从de novo design到成药性全面优化的多肽全流程设计方案。

以此为纽带，该算法深度赋能维亚生物在药物设计、药物化学、多肽合成、生物活性测试、临床前开发及CMC/CDMO方面的全流程服务能力，真正构筑起“分子设计与生成—虚拟筛选—活性与ADMET评估—风险过滤—设计建议—合成与实验验证—候选物开发”的完整研发闭环，为客户提供覆盖环肽发现与优化全过程的一体化计算与实验支持。

如需了解更多论文内容，请查看：
Wen, S., Wang, Y. and Qian, Y. (2026). EnsembleCycPerm: Interpretable Modeling of Cyclic Peptide Permeability through Solvent-Dependent Conformational Ensembles. Journal of Chemical Information and Modeling. doi:10.1021/acs.jcim.6c01213