自1913年Frederick首次开展用放射性镭治疗各种疾病的研究，到诺华公司Lutathera (Lu-177 dotatate)和Pluvicto（Lu-177 PSMA）取得突破性的治疗效果，历经百余年的发展，放射性药物已成为国际公认的诊断和治疗必不可少的手段。
8月3日，由维亚生物推出的系列专题分享直播——维亚医药观第6期已正式上线。维亚生物创新中心投资经理江跃博士做客本期直播间，带来靶向性核素药物的行业分析与洞见。
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何为核素药物？
目前核素药物临床应用非常广泛，其中诊断应用包括肿瘤显像、心脑血管、神经、骨 骼、内分泌、泌尿、消化、呼吸、造血与淋巴等多个系统的显像诊断；治疗应用包括甲状腺疾病、肿瘤治疗、靶向治疗等。
核素是放射性同位素的简称，是指可以产生α、β或γ放射线的金属或非金属元素。所谓的核素药物主要是指用于临床诊断、治疗的，含有放射性核素制剂或者其标记化合物的特殊一类的药物。核药区别于其他药物的特殊之处在于其含有能发出射线的放射性核素。
目前，全球共有100多种放射性核素（同位素）应用于医学领域，其中30余种医用同位素（放射性核素）用于疾病的精准诊断与治疗。常用于临床诊断及治疗的放射性核素包括99mTc、125I、131I、14C、68Ga、177Lu、18F、90Y、89Sr等。
核素药物可细分为诊断用放射性药物和治疗用放射性药物两大类。目前全球主要以诊断用放射性药物为主，不过治疗用核药发力强劲。根据MEDraysintell数据，2019年全球核药市场规模约60亿美元，其中诊断类核药占据主要市场，但随着越来越多的治疗类核药上市，将推动2030年全球核药市场达到300亿美元左右。
媲美火热的ADC赛道，RDC成明日之星？
对于治疗性核素药，大家一直对其存在安全性的担忧。但在2018年，法国AAA公司（Advanced Accelerator Applications）的一款治疗用核素药物Lutathera（Lu-177 dotatate）的上市打破了大家的顾虑。其副作用没有预想那么大，而疗效非常好。
那么治疗性核药如何发挥作用呢？目前比较火热的是靶向放射疗法（TRT），即利用标记有放射性核素的靶向分子对疾病进行治疗，由靶向药物（发现肿瘤）+放射性核素（体内放射治疗）组合成核药导弹，对体内病灶进行精准放射治疗。这类药物也被称为核素偶联药物（RDC）。
其中，“诊疗配对”是TRT相较于其他疗法所特有的开发模式，即利用在病变细胞或组织中，具有诊断和治疗双重作用的特定靶点开发的靶向分子，其既可以递送治疗性核素，又可以递送诊断性核素。从而实现一个结构，两种作用的开发平台，达到诊断和治疗的闭环。目前大部分的核素药物开发公司都会同时开发诊断及治疗配对的产品。
另外，随着ADC研发、BD潮的兴起，同为偶联药物的RDC也形成了一个新的赛道。相较于渐显拥挤的ADC赛道，RDC提供了新的研究方向，并在市场中持续升温发展。其中具有代表性的是，诺华以39亿美元收购了AAA公司，紧接着又以21亿美元收购了另一家核素药研发企业Endocyte，全面布局这一赛道。
此外，该领域也吸引了大量资本的入场。据不完全统计，2021年有超过12项TRT公司的股权投资完成。2022年截止7月26日，有9笔投资完成。在医药巨头和资本的驱动下，治疗用核素药物迎来快速发展期。
从治疗性代表药物预判行业发展
近年来，Xofigo（氯化镭[223Ra]）、Lutathera (Lu-177 dotatate)，Pluvicto（Lu-177 PSMA）等重磅治疗性核药的上市，在全球市场备受关注。
Xofigo（Ra-223）
Xofigo是全球首个α粒子辐射放射性治疗药物，α粒子作用范围小于100微米(小于10细胞直径)，对周围组织影响较小，可起到治疗癌症骨转移的作用。Xofigo于2013年获得FDA批准上市，2020年获得NMPA批准。截至目前，Xofigo已在全球50多个国家获得批准，包括美国、欧盟和日本。
Lutathera（177-Lu）
Lu-177是目前RDC最常用的核素，产生β粒子射线，并且有着近一周的半衰期，尤其适合小体积的肿瘤和转移灶的清除。诺华治疗用途的177-Lu产品Lutathera是从AAA公司收购而来，已于2018年获得FDA批准，用于治疗SSR阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者。目前，Lutathera已在美国、欧盟、法国、加拿大、中国台湾获批，中国II期临床在进行中。
据统计，Lutathera开始两年的销售额增长非常迅猛，在获批的第一年（2018）营收就达到了1.67亿美元，第二年（2019年）就增长到了4.41亿美元，但是随后由于疫情，市场空间有限等原因，销量进入瓶颈状态，但其无疑在营收能力上开了个好头。
Pluvicto（177-Lu PSMA）
Pluvicto是诺华的另一款RDC药物，刚在2022年3月获得FDA批准，用于治疗去势抵抗性转移前列腺癌患者，中国临床目前处于已申报状态。Pluvicto由几个部分组成，PSMA的天然受体谷氨酸尿素得来的谷氨酸尿素衍生物（用于靶向PSMA）、螯合剂（用于结合核素）、和Lu-177。临床效果方面，江跃博士强调，对比目前临床表现最好的方案PARP抑制剂奥拉帕利，617的临床效果完全可以与最佳治疗一战，甚至略占上风。
从产业链分析高壁垒核药赛道
由于核药存在放射性且有半衰期的限制，使得行业具有多重壁垒，涉及到放射性同位素获取、放射性药品业务资质、环保要求、配送半径等多个方面。这也使得其产业链集中度较高，市场格局也更稳固。
核药产业链的上游为原材料供应商，主要负责供应放射性同位素原材料和其他合成配体。大部分放射性核素的来源是核反应堆辐照生产，如 14C、125/131I、等，小部分来源是医用回旋加速器的生产，如18F等。目前我国大多数放射性同位素依赖进口方式获取，和欧美国家差距较大，但市场仍存在很大的发展空间。
中游为核药的开发，生产，与配送企业，技术壁垒高。国外放射性药物竞争格局、品种分布相对分散。而国内的生产与配送方面已形成东诚药业、中国同辐的双寡头格局。核药企业需要在全国各地自主建设或并购核药房，用以通过回旋加速器生产半衰期较短的核素，并根据终端需求实时配送。江跃博士在此着重介绍了2家核药开发公司。
他指出，Telix为当前市值最高的RDC药物Biotech，截止7月27日，市值为$1.6B，拥有行业内最丰富的开发管线，目前在全球范围内开展了12项临床研究。研发管线中有三项产品获得孤儿药资格、一项产品获得突破性疗法，还有10款药处于临床试验阶段。
另一家Focus-X Therapeutics，同时也是由维亚生物参与投资孵化的一家临床前阶段初创企业，主要聚焦尖端放射性药物的发现和开发。公司通过将治疗方法应用于五年生存率非常低的实体瘤，带来了具有自主知识产权的多肽偶联核素类药品开发平台，以精确地传递α或β放射线来靶向癌细胞 DNA。江跃博士分析了Focus-X核素产品的优势，其产品具有Best-in-Class 225Ac，且拥有更优的安全性，OS和ORR数据。
（Focus-X 研发产品管线）
持续构建专业的投后管理
江跃博士最后还介绍了维亚生物创新中心（VBI），作为维亚生物投资孵化和以服务换股权（EFS）业务的核心部门，VBI为全球创新生物医药企业提供孵化和成长的开放式合作平台，截止2021年底，已投资孵化了近90家生物医药领域的初创企业，覆盖肿瘤疾病、中枢神经系统疾病、代谢系统疾病、免疫与感染类疾病等多个热门领域，涉及小分子、大分子、基因和细胞疗法等多个方向。投资足迹遍布全球，主要来自于美国、加拿大、欧洲以及中国等国家。
未来，VBI将持续专注于构建专业的投后管理，从CRO/CDMO服务、专家支持、资金、产业关系网、运营等多个方面不断提升服务能力，助力全球生物医药企业的创新与成长。
参考资料：
盛杰前沿《中国核素药物行业研究报告》
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