连续化制造作为一个高效、灵活、绿色的新兴技术，近年来引发各国药品监管机构的关注并积极推广。2019年，FDA发布了《连续化制造的质量考量》行业指南草案。2021年7 月，ICH正式发布了备受期待的Q13《原料药与制剂的连续化制造》指南。这些指南的颁布，极大地推动了全球制药领域的持续创新与规模化推广应用。
8月25日，由维亚生物推出的系列专题分享直播——维亚医药观第7期已正式上线。朗华制药工艺研发主任潘帅博士做客本期直播间，围绕ICH Q13指导原则关注的技术要点，深入解读创新药连续化工艺开发的技术考量。
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连续化制造与流体化学是什么？
连续化制造不仅是物料的流动，也正成为一个结合诸如过程强化（流体化学）、自动化控制（PLC/DCS）、实时检测/放行（先进的PAT工具）等众多新兴技术的新交叉领域。
潘帅博士以小分子原料药为例进一步阐述了这一概念，他介绍道：“连续化制造涉及了化学和工程两个领域。在日常研发中，我们在化学方面主要是工艺的开发，工程方面主要是装置的设计，两者紧密结合起来进行流体化学工艺的开发。”
过程强化作为连续化制造中的关键技术理念之一，在强化化工过程的“三传一反”中发挥重要作用，既可以增强传递速率，也可以实现每个分子工艺历程趋向一致性。其中，流体化学作为过程强化的关键技术之一，具有强化传质、强化传热、减轻放大效应等优势。
ICH Q13连续制造指南该如何理解？
2021年7 月，ICH发布了备受期待的Q13《原料药与制剂的连续化制造》指南，其在覆盖范围、技术问题探讨等多个方面都有着深入全面的指导。ICH Q13由一个主体指南和五个附录组成，指南“澄清了连续制造的概念，描述了科学方法，并提出了针对原料药和制剂连续制造的监管考量。
潘帅博士指出，指南将ICH Q7的批次定义应用到连续制造中。批次可以根据输出物料的量、输入物料的量或在确定的质量流量下的运行时间来定义。同时，批次可以定义为某个范围。
他着重分析了科学方法部分中的控制策略、生产量的变化和持续工艺确证三方面，并总结为开发与优化、放大、持续确证三大任务。
潘帅博士指出：
“在控制策略上，RTD（停留时间分布）、流体的性质及属性、装置的连接、取样点的设置、 物料的分配等因素在工艺开发与优化过程中至关重要，需要根据工艺的需求结合对工艺的理解来进行针对性设计；在生产量的变化上，我们可以通过延长时间、增大质量流量、设置并行的路线及增加设备等来方式实现流体工艺的放大，根据不同的工艺的特点选用不同的放大方式；在持续工艺确证上，可通过使用各种在线工艺分析技术（PAT）工具来实现在商业化生产所计划使用的规模上，进行工艺监测与控制。”
此外，他还介绍了指南附录中小分子原料药连续化制造的案例，他表示这部分附录通过提供实际案例阐释了用于商业化生产的连续化工艺技术关注点和合规性考量因素，用以补充指南正文。
如何开发创新药流体化学工艺？
与传统的批次反应方式相比，流体化学在传质传热、安全性以及灵活性上有着难以比拟的优势，备受行业关注，有望开启创新药制造新时代。
那么，如何在创新药工艺中进行流体化学开发？潘帅博士总结为：
围绕这些要点，他展开解读，近年来，使用连续流动化学方式的反应的数量和类型已经大幅增加，尤其在制药、精细化工和高分子化学等行业中更是如此。这些行业生产工艺中的很多反应可能涉及了易燃易爆或剧毒化学品，或者高温、紫外等高危或非常规反应条件，采用传统批次生产方式，将面临很大挑战和安全性隐患，而采用流体化学生产方式，则安全易行、适于放大。例如连续化工艺可以通过高危险化学品即产即用，有效解决高危险化学品运输和存储难题。
（危险化学品即产即用案例）
除了在涉及危险化学品工艺中的应用，潘帅博士还讲解了工艺与设备的双向融合及工艺优化设计，并详细解析了连续化工艺如何改善选择性。
（工艺优化设计-改善选择性案例）
合成工艺先进技术平台
——连续流工艺平台
朗华连续流工艺平台拥有一支专业的技术团队，囊括了连续工艺路线设计、连续工艺开发、反应器设计、化学工程等多个领域尖端人才，其中核心技术人员均深耕连续流工艺开发领域多年，有着数百个连续流工艺开发研发项目的成功经验。同时，朗华研发中心还配备了专有的实验室及相关设备，朗华上海研发中心配备了近200㎡的连续流工艺开发实验室，台州GMP工厂安装有年产千吨级的商业化微通道连续反应设备。
目前，朗华已完成了多种危险反应连续流工艺开发，比如臭氧化、酰化、胺化、重氮化、硝化、氧化、磺化等危险反应。最后，潘帅博士还分享了一个创新药连续工艺开发案例，进一步阐述了朗华连续流工艺平台的应用。
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