近年来，人工智能（AI）新药研发凭借在小分子药物发现上优异表现及巨大潜力，吸引了全球大量药企和资本的关注。9月8日，由维亚生物推出的系列专题分享直播——维亚医药观第8期已正式上线。维亚生物创新中心投资经理韩越博士做客本期直播，介绍了AI的发展历史以及在新药研发领域的应用，并预判了AI制药企业的未来发展突破口。
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AI之核心三要素
人工智能的概念在1956年首次被提出，历经60多年的沉浮式发展。近几年，伴随高质量的大数据积累和计算能力的提升，人工智能技术全面崛起，催生了各个行业模式的创新。AI药物研发直击新药研发领域痛点，为新药研发带来新的技术手段。
算力、算法、数据是人工智能的三大核心要素。其中，数据是实现人工智能的首要因素，也是AI药物研发的基础。如何获得稳定可靠的数据？韩越博士表示目前AI制药企业主要从四个方面来收集：公开/第三方数据集、虚拟数据、自主收集/对外合作数据和通过智能实验室，自主生产实验数据。这也是衡量AI制药企业竞争力的关键。
（人工智能开发的基本流程；图片来源：参考资料1）
AI与新药研发如何碰撞出新火花？
AI可应用于药物研发中的多个场景，前期研究、靶点发现、化合物合成、化合物筛选、新适应证发现、晶型预测、患者招募等，大幅缩短研发周期、降低成本，提高研发成功率。
在靶点发现和验证方面，依托自然语言处理技术（NLP）和深度学习算法，通过学习文献、组学数据、功能实验数据等海量医学相关资料，在短时内发现药物和疾病之间的千万种作用关系，输出机体细胞上药物能够发挥作用的候选受体结合点（靶点）。例如，Insilico Medicine 利用自主研发AI平台获得了全球首例完全由AI 驱动发现的特发性肺纤维化（IPF）疾病新靶点。
（图片来源：参考资料2）
在化合物筛选和优化方面，利用AI技术建立虚拟药物筛选模型，快速过滤化合物，富集潜在有效分子，从海量化合物中挑选出高潜力候选药物，从而减少研发新药的时间和成本，加速先导化合物的发现和优化，以及候选药物分子的产生。新型抗生素「halicin」即是人类首次完全凭借AI发现的。
（图片来源：参考资料4）
在晶型预测方面，可以依靠深度学习能力和认知计算能力，处理大量的临床试验数据，能在几小时甚至几分钟内找到药效最好的晶型，可以在很大程度上改善晶型预测效果。晶型预测技术缩短了晶型开发的时间，能更加高效地挑选出合适的药物晶型。
（图片来源：参考资料2）
在蛋白质结构预测方面，2021年，AlphaFold对涵盖了人类和20种常用模式生物的35万个蛋白质结构的数据库进行了预测，且准确预测了98.5%的人类蛋白质结构。2022年，AlphaFold对蛋白质结构的预测拓展至涵盖了动植物、细菌等的100万个物种。
（图片来源：参考资料5）
在药物重定位方面，对已经上市或者上市失败的药物重新确定治疗适应症，可以省去化合物筛选及临床前验证的许多环节，是研发成本最低和研发周期最短的新药研发模式之一。比如已批准上市的舌下膜剂Igalmi（右美托咪定）。
AI新药研发未来发展的四大突破口
近五年创新药领域的AI制药企业整体呈现出连续增长的态势，虽然由于疫情原因，AI制药企业的融资热度于2022年上半年出现过短暂下滑，但是目前有了明显的回升趋势。韩越博士作出预判：今年下半年AI制药领域的融资热度还是有很大可能继续维持较高水平甚至是赶超去年的。
当下创新药领域AI企业的市场格局大致分为三种模式：一种是以提供软件平台服务为主的SaaS供应商，代表企业有Schrödinger。二是以开发内部研发管线为主，以AI赋能的Biotech公司，代表企业有Relay Therapeutics。三是为相关药企、CRO等药物研发公司提供外包服务的AI CRO公司，代表企业有Exscientia。
AI制药企业未来如何获得突破性发展？韩越博士认为无外乎这四点：
一是积累高质量数据。这主要源于原始数据积累有限；企业考虑到商业机密的问题，不愿公开核心数据；临床数据涉及患者隐私，灵活运用受限；数据体系不完整、数据标准不统一、数据共享机制不完善。
二是培养高端复合型人才。AI新药研发兼具信息科技和医药双重属性，既掌握AI前沿技术，又精通新药研发的复合型人才缺口较大。
三是当前的经典AI技术更适合在确定性环境下解决单领域、单任务问题。药物研发仍存在不确定性和知识盲区，且需要创造性和灵活性。
四是在伦理和监管方面需要建议基准和共识。
VBI在AI新药研发领域的布局
维亚生物创新中心（VBI）作为维亚生物投资孵化和以服务换股权（EFS）业务的核心部门，专注于为全球创新生物医药企业提供孵化和成长的开放式合作平台，从CRO/CDMO服务、专家支持、资金、产业关系网、运营等多个方面不断提升服务能力，持续构建专业的投后管理。截至2022年6月30日，公司共累计投资孵化90家初创公司，其中涉及了5家AI+药物研发初创企业，分别是索智生物、湃隆生物、Phenomic AI、Vincere Biosciences和ArrePath。
专注于研发治疗免疫和神经退行性疾病的创新药物，同时根据研发的需求，打造—个以人工智能及数据为基础的高效新药硏发新范式。
湃隆生物通过利用人工智能来开发研究突破性药物，从靶点选择，候选化合物优化，临床前研究到临床试验整个药物发现过程大大提高效率。公司首选肿瘤作为研究目标。
是一家治疗挑战性疾病的生物技术公司，通过 AI/ML 发现和识别细胞间相互作用过程中的新药物靶标，并设计相应的新型抗体药物。
通过一套独特的计算工具与传统生物学和药物发现相结合，开发神经退行性疾病的创新疗法。
通过深入的表型洞察和机器学习发现新的抗感染药物。
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参考资料：
1. Yang X, et al. Concepts of Artificial Intelligence for Computer-Assisted Drug Discovery. Chem Rev. 2019 Sep 25; 119(18):10520-10594. doi: 10.1021/acs.chemrev.8b00728.
2. 中银证券：AI新药研发（AIDD）行业系列报告—洞鉴行业发展，把握投资先机：（一）AIDD概览篇
3. Insilico Medicine begins first human trial of its AI-designed drug for pulmonary fibrosis，retrieved from: https://www.fiercebiotech.com/medtech/insilico-medicine-begins-first-human-trial-its-ai-designed-drug-for-pulmonary-fibrosis
4. AI tool screens 107 million molecules, discovers potent new antibiotics retrieved from: https://www.chemistryworld.com/news/ai-tool-screens-107-million-molecules-discovers-potent-new-antibiotics/4011233.article
5. Jumper, J., Evans, R., Pritzel, A. et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature 596, 583–589 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2
6. https://ir.bioxceltherapeutics.com/news-releases/news-release-details/bioxcel-therapeutics-announces-fda-approval-igalmitm
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