长期以来，Cereblon（CRBN）作为沙利度胺及其衍生物的核心靶点，在血液肿瘤治疗中发挥着关键作用。然而，围绕CRBN的调控机制，科学界仍存在诸多未解之谜。
近日，这一领域迎来重要突破。一项发表于国际顶级学术期刊《Nature》的研究，首次发现并鉴定了E3泛素连接酶适配蛋白CRBN上的一个进化保守的变构结合位点，为改善CRBN靶向药物的选择性与功能谱提供了全新的理论与结构依据。该研究题为“Identification of an allosteric site on the E3 ligase adapter cereblon”，由哈佛大学化学与化学生物学系、Scripps研究所及葛兰素史克（GSK）等多家国际顶尖科研机构联合完成。
维亚生物集团首席创新官兼维亚生物创新中心负责人戴晗博士在其任职GSK期间参与了本次研究，并与维亚生物上海生物科学部副总裁钱冬明博士带领的结构生物学团队合作完成了蛋白制备与晶体结构解析工作，为这一关键科学发现提供了重要支撑。
（素材来源于Nature官网）
CRBN是沙利度胺类药物的主要靶点，这类药物通过招募新底物进行降解，在多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征等血液系统恶性肿瘤的治疗中展现出显著疗效。尽管针对CRBN正构结合位点的沙利度胺衍生物已被广泛研究，但对CRBN上其他潜在结合位点知之甚少。本研究发现，小分子化合物SB-405483能够结合CRBN的变构位点，并与正构配体协同作用，不仅增强了配体结合能力，还显著改变了CRBN介导的新底物降解谱，揭示了通过变构调控重塑CRBN功能的新可能。
在本次研究中，维亚生物结构生物学团队首先参与构建了CRBN/DDB1克隆，并依托成熟的昆虫细胞表达系统，结合多轮纯化工艺优化，制备出高纯度、高均一性的CRBN/DDB1复合蛋白。随后，团队通过独特的高通量结晶平台，在筛选不同蛋白–化合物组合及上万种结晶条件后，成功获得CRBN/DDB1与化合物SB-405483的共结晶体。最后，通过X射线衍射技术，团队成功解析了分辨率高达~2.4Å的晶体结构。这些高质量的结构数据首次揭示了SB-405483结合CRBN变构位点的分子机制，为后续药物开发提供了重要的结构基础。
图：人源CRBN–DDB1与别构调节剂SB-405483（洋红色）及来那度胺（青色）的晶体结构
（图片来源于本次研究，以上晶体结构由维亚生物独立完成）
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Dippon, V.N., Rizvi, Z., Choudhry, A.E., Chung, C., Alkuraya, I.F., Xu, W., Tao, X.B., Jurewicz, A.J., Schneck, J.L., Chen, W., Curnutt, N.M., Kabir, F., Chan, K.-H., Queisser, M.A., Musetti, C., Dai, H., Lander, G.C., Benowitz, A.B. and Woo, C.M. (2026).Identification of an allosteric site on the E3 ligase adapter cereblon. Nature.
DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-025-09994-w
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