导语：靶向蛋白降解（TPD）与诱导接近技术，正为“不可成药”靶点带来全新突破，PROTAC、分子胶、RIPTAC等新兴模态已成为创新药赛道热点。然而，三元复合物效应、分子设计、成药性评价、机制确证等多重技术壁垒，正考验着每一个TPD项目的推进速度。
TPD类药物不同于传统小分子抑制剂：PROTAC依靠双功能分子招募E3泛素连接酶实现靶蛋白降解；分子胶通过重塑E3蛋白构象，诱导全新蛋白蛋白相互作用，实现底物降解；而RIPTAC作为诱导接近分子，通过三元复合物实现靶标依赖的蛋白功能抑制。三者均高度依赖三元复合物组装效率，传统小分子研发体系难以直接适配，对蛋白质量、筛选手段、计算设计、功能评价体系提出更高要求。
维亚生物依托多年结构生物学积累，搭建覆盖从靶点蛋白制备、AIDD/CADD分子设计、筛选、体外生化、细胞功能到体内药效的完整CRO服务链条，加速TPD类候选药物从概念迈向临床前开发。
高质量重组蛋白制备，TPD研发的第一道关卡
蛋白样品质量是三元复合物研究的前提。维亚生物具备成熟的重组蛋白表达与纯化平台，可高效表达POI靶蛋白、各类E3泛素连接酶复合物、RIPTAC相关靶标蛋白与效应蛋白，实现可溶性蛋白、多蛋白复合物的制备，满足SPR（表面等离子共振）、ASMS（亲和力质谱）筛选、结晶、冷冻电镜、体外泛素生化实验的严苛样品需求。
在此基础上，结合X射线晶体学、冷冻电镜解析PROTAC/分子胶诱导形成的三元复合物空间结构，解析分子胶诱导生成的全新蛋白界面，为分子优化提供直观的结构依据，破解“三元协同效应难以预判”的行业痛点。
目前，维亚生物已成功解析50+个E3连接酶相关结构，累计交付260+个PROTAC/分子胶三元复合物结构，持续积累对不同降解体系中三元复合物组装模式与协同机制的结构认知。
多元化体外筛选与亲和力验证体系
TPD药物研发的第一步，是找到合适的结合分子。但对于PROTAC、分子胶及RIPTAC而言，传统意义上的“单点结合”并不一定能够直接转化为有效的功能分子——除了二元结合能力，还需要关注三元复合物的形成及其稳定性。
维亚集成ASMS、SPR、HTRF/AlphaLISA等全套体外生化技术，可完成二元亲和力测定、三元复合物组装检测、分子动力学解析，区分单纯结合与功能性三元形成。
在苗头发现阶段，依托自研V-DEL（DNA编码化合物库）平台、千亿级多样化化合物库资源，支持PROTAC配体、分子胶苗头分子的高通量DEL筛选，快速挖掘全新结合分子；
与此同时，针对已有化合物资源，我们也支持客户自建化合物库、片段库开展ASMS/SPR亲和力筛选，高效捕获早期苗头分子，以及D2B（Direct to biology）平台，大幅缩短H2L阶段研发周期。
基于自主研发的300k化合物库，以及客户定制的化合物库，团队可提供方法开发、ASMS筛选以及SPR验证的一体化服务，可在短时间内迅速找到苗头化合物。
在验证三元复合物是否真正形成时，一个观察的实验逻辑是“竞争结合”：双功能化合物关系同时结合靶蛋白与E3/其他蛋白三元复合物后，若加入能竞争结合的化合物B，三元复合物的形成会被干扰，并显示剂量依赖曲线。
维亚生物团队一般通过1-2周即可完成实验条件开发，并迅速确立高通量筛选方案供客户选择。
CADD+AIDD双轮驱动，加速创新分子理性设计
Linker选择、连接位点、三元复合物稳定性预测，是TPD分子设计中公认的难点。维亚生物整合CADD（计算机辅助药物设计）与自研AIDD（人工智能药物发现）平台，针对PROTAC、分子胶、RIPTAC开发专属计算流程。
算法可实现弹头配体、E3配体筛选，AI生成多样化Linker，三元复合物建模、分子动力学模拟、PPI界面打分、降解活性和成药性预测。从设计角度而言优先筛选高潜力候选分子，减少盲目合成，大幅压缩实验迭代周期。AI计算结果直接对接湿实验闭环验证，实现“计算合成测试迭代”高效循环，助力客户快速得到优质先导化合物。
完整细胞生物学评价平台，完成分子功能与机制确证
细胞层面是区分降解活性、诱导接近功能、排除假阳性的关键环节。维亚生物细胞药理平台，可完成WB、HiBiT、HTRF等靶蛋白定量检测，测定PROTAC与分子胶DC50、Dmax降解参数；开展蛋白酶体抑制剂、NAE抑制剂拯救实验，CHX蛋白半衰期实验，完成降解通路机制验证；利用NanoBiT、CoIP实现胞内三元复合物检测。
针对RIPTAC不依赖泛素蛋白酶体通路的特点，平台可开展高低靶标表达细胞株对比活力实验，验证肿瘤选择性杀伤，区分降解分子与诱导接近分子的表型差异。同时支持全局蛋白质组学评价，评估PROTAC、分子胶的脱靶降解风险，为候选分子选择性把关。
HiBiT实验显示出与WB实验同等的降解实验效果
化合物建库、药物化学与体内药效评价，打通临床前全链条
体外验证成功，不等于拿到候选药物。成药性能否达标、体内能否真正实现"降解-抑瘤"闭环，是TPD项目能否走到IND的最后一道关卡。
维亚提供定制化TPD化合物库构建、化合物合成、SAR构效关系优化服务，完成系列衍生物制备。配套完整ADMET体外成药性评价，评估溶解度、膜渗透性、代谢稳定性，提前规避成药性风险。
在体内研究阶段，依托一体化药理学平台，开展多种肿瘤模型的体内药效评估，检测动物体内靶蛋白降解水平、肿瘤生长抑制效果，搭建PKPD暴露效应关联，同时完成RIPTAC治疗窗口评价，对比游离配体的选择性差异，输出完整临床前药效数据，支持候选化合物筛选与PCC确定。
部分赋能成果：
· 维亚生物赋能，IRAK4靶向降解剂KT-474高选择性降解机制研究成果登上《Nature Communications》
· 维亚生物助力《Cancer Discovery》研究发表：冷冻电镜推动HBS1L分子胶降解剂TNG961的结构导向药物发现
· 维亚生物结构生物学平台助力突破：Nature发文揭示抗癌靶点CRBN全新调控机制
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